Во многих клинических ситуациях доставка лекарственных веществ с помощью трансдермальной терапевтической системы оказывается удобным и безопасным методом фармакотерапии и зачастую представляет привлекательную альтернативу пероральным лекарственным формам.
Начиная с первых этапов развития фармации и вплоть до XX века, лекарственная форма (ЛФ) не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего лекарственного вещества (ЛВ) и его дозой.
С развитием аналитических методов контроля препаратов и определения действующих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания ЛВ, их концентрации, характера распределения в тканях и органах от вида ЛФ и пути ее введения [1]. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие вещества, активные парентерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Значительные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ.
Среди различных систем доставки лекарственных веществ – пероральных (осмотические мининасосы), парентеральных (наночастицы и нанокапсулы), субкутальных (имплантанты), внутриполостных (внутриматочные инсерты и свечи), и т.д. – наибольшее распространение и коммерческий успех получили трансдермальные терапевтические системы (ТТС) [2], нанесение которых предполагается как на кожу, так и на слизистые оболочки [3]. Они предназначены для непрерывной подачи содержащихся в них ЛВ через неповрежденную кожу в системное кровообращение в течение длительного времени с заранее заданной скоростью [2-5]. ТТС принадлежат к новому поколению ЛФ, в которых используется технология контролируемого высвобождения ЛВ. Она основана на том, что ЛВ непрерывно подается в организм со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛВ, близкий к минимальному терапевтическому уровню. В отличие от этого уровень концентрации ЛВ при использовании традиционных лекарственных форм имеет пики, которые могут достигать токсического уровня, когда проявляются побочные эффекты [2]. Использование трансдермальных лекарственных форм в сравнении с пероральными позволяет снизить терапевтическую дозу лекарственных веществ, за счет отсутствия инактивации или снижения активности лекарства в результате «эффекта первого прохождения», желудочного, кишечного и печеночного метаболизма [6, 7] и минимизировать риск развития гастроинтестинальных побочных реакций. Это особенно важно при применении таких нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, кетопрофен и другие.
В последние десятилетия Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уделяет все большее внимание актуальной проблеме – побочным действиям и осложнениям в результате приема лекарственных средств (ЛС). ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров по контролю безопасности лекарств в более чем 80 странах, участвующих в Международной программе по мониторингу лекарств, в том числе и в Казахстане.
Согласно мониторингу побочных действий ЛС в период с мая 2005 по сентябрь 2010г., за 5 лет было зарегистрировано 2469 карт-сообщений о побочных действиях ЛС, выявленных на территории Республики Казахстан. Из них, на лекарственные препараты отечественных производителей – 1123, зарубежного производства – 1346 карт-сообщений. При этом сообщений о серьезных побочных действиях с угрозой для жизни было 86, с летальным исходом – 22 [8]. Доказывает высокий темп роста возникновения побочных действий ЛС и то, что по данным Национального Центра Экспертизы Лекарственных Средств Министерства Здравоохранения РК на 30 ноября 2012г. поступило уже 3 960 карт-сообщений о побочных действиях лекарственных средств [9].
Так, затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в разных странах от 5 до 17% от общих затрат на здравоохранение [10] и использование новых лекарственных форм, позволяющих снизить риск развития побочных действий является экономически целесообразным.
На сегодняшний день для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью. К примеру, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний с успехом используются пластыри нитроглицерина и клонидина: в первом случае трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 10–12 часов, во втором — на протяжении семи дней. Для сравнения оральное назначение клонидина требует 2–3-разового приема [11]. Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая длительную — трехдневную анальгезию [12].
ТТС становятся популярными во всем мире. Согласно данным последних лет и специальному отчету компании PharmaLive, что отражено на диаграмме и в таблице 1, с 2005г. наблюдается ежегодный двухзначный рост объема продаж ТТС на мировом рынке и, исходя из прогнозов, к 2015 году объем рынка увеличится почти в 1,5 раза и достигнет 31,5 миллиарда долларов [13,14].
В таблице 2 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, причем более 80% из них представлены на рынке РФ с 2008 года [15].
Таблица 2 – ТТС, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2012)
№ | Торговое наименование | Международное непатентованное наименование (МНН) | Показания | Производитель |
Вольтарен | Диклофенак | Купирование боли различной этиологии | Новартис Консьюмер Хелс СА | |
Ньюпро | Ротиготин | Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии | Шварц Фарма Лимитед | |
Никоретте | Никотин | Лечение никотиновой зависимости | ООО “Джонсон & Джонсон” | |
Никотинелл | Новартис Консьюмер Хелс С.А. | |||
Никвитин | ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер | |||
Фендивия | Фентанил | Болевой синдром у онкологических пациентов | Никомед Дания АпС | |
Долфорин | ОАО “Гедеон Рихтер” | |||
Дюрогезик Матрикс | Джонсон & Джонсон ООО | |||
Фентадол Матрикс | Сандоз д.д. | |||
Транстек | Бупренорфин | Грюненталь ГмбХ | ||
Эмла | Лидокаин+ Прилокаин | Поверхностная анестезия кожи при инъекциях, пункциях и катетеризации сосудов | АстраЗенека АБ | |
Версатис | Лидокаин | Болевой синдром при вертеброгенных поражениях | Грюненталь ГмбХ | |
Климара | Эстрадиол | Заместительная гормональная терапия при расстройствах, вызванных менопаузой | Шеринг АГ | |
Евра | Норэлгестромин+Этинилэстрадиол | Контрацептивное средство | Янссен-Силаг Интернейшнл Н.В. | |
Депонит 10 | Нитроглицерин | Боль при стенокардии, инфаркте миокарда | Шварц Фарма АГ | |
Экселон | Ривастигмин | Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера) | Новартис Фарма АГ |
В таблице 3 представлены ТТС, зарегистрированные в других странах, за исключением тех, которые уже перечислены в таблице 2.
Таблица 3 – Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах мира [16]
№ | Торговое наименование | Международное непатентованное наименование (МНН) | Показания | Производитель |
Эстрадерм | Эстрадиол | Заместительная гормональная терапия при расстройствах, вызванных менопаузой | Novartis | |
Менорест, Вивель | Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk | |||
Фемпатч | Parke-Davis | |||
Алора | Procter & Gamble | |||
Климара Про | Эстрадиол/ левоноргестрел | Bayer Healthcare Pharmaceuticals (Wayne, NJ) | ||
Компбипатч | Эстрадиол/ норэтидрон | Novartis (East Hannover, NJ) | ||
Катапресс ТТС | Клонидин | Гипертонические кризы, артериальная гипертензия | Boehringer Ingelheim | |
Простеп | Никотин | Лечение никотиновой зависимости | Elan | |
Никотрол | Warner-Lambert | |||
Минитран | Нитроглицерин | Боль при стенокардии, инфаркте миокарда | Berlex Labs | |
Трансдерм Нитро | Novartis | |||
Нитродур | Schering-Plough | |||
Нитродиск | Searle | |||
Трансдерм Скоп | Скополамин | Противорвотное и успокаивающее средство – при морской и воздушной болезни | Novartis | |
Сонопреп | Лидокаин | Поверхностная анестезия кожи при инъекциях, пункциях и катетеризации сосудов. Болевой синдром при вертеброгенных поражениях | Echo Therapeutics (Franklin, MA) | |
Синера | Лидокаин/ тетракаин | Endo Pharmaceuticals (Chadds Ford, PA) | ||
Окситрол | Оксибутин | Гиперактивность мочевого пузыря | Watson Pharma (Corona, CA) | |
Даятрана | Метилфенидат | Расстройство внимания | Shire (Wayne, PA) | |
Эмсам | Селегилин | Депрессивные расстройства | Bristol-Myers Squibb | |
Тестодерм | Тестостерон | Дефицит тестостерона | Novartis | |
Андродерм | SmithKline Beecham |
В таблице 4 – обзор ТТС, находящиеся на разных стадиях разработки.
Таблица 4 – ТТС, находящиеся на различных стадиях разработки [16]
№ | Препарат/активное вещество | Показания | Компании разработчики |
а-Интерферон | Рак, вирусная инфекция | Helix BioPharma | |
GP2128 | Сердечная недостаточность | Gensia | |
KB R6806 | Рвота | Organon | |
N0923 | Болезнь Паркинсона | Discovery Therapeutics | |
Альпростадил | Сексуальные расстройства | MacroChem | |
Бупренорфин | Боль | Gruenenthal | |
Буспирон | Тревога, депрессия, расстройство внимания | Sano | |
Ветепорфин | Рак, псориаз, артрит, ретинопатия | British Columbia University | |
Диклофенак | Боль, воспаление | Noven | |
Ибупрофен | Остеоартриты | MacroChem | |
Изорбит динитрат | Стенокардия | Rotta | |
Инсулин | Диабет | Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA | |
Кетопрофен | Боль, воспаление | Noven | |
Кеторолак | Боль | Pharmetrix | |
Клонидин | Гипертония | Maruho | |
Ксаномелин | Болезнь Альцгеймера | Eli Lilly | |
Лидокаин | Боль, мигрень | American Pharmed, TheraTech | |
Метилфенидат | Расстройство внимания | Noven | |
Миконазол | Микозы | Noven | |
Никотин | Никотиновая зависимость | Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn | |
Никотин и мекамиламин | Никотиновая зависимость | Sano | |
Нитрат | Стенокардия | Pharmetrix | |
Нитроглицерин | Стенокардия | Hercon, Noven | |
Норэтистерон ацетат | Дефицит гормонов | Ethical | |
Норэтистерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | Rotta | |
Оксибутин | Недержание мочи | Alza | |
Перголид | Болезнь Паркинсона | Athena Neurosciences | |
Пироксикам | Боль, воспаление | Noven | |
Празозин | Доброкачественная гипертрофия предстательной железы | Cygnus | |
Прогестоген | Дефицит гормонов | Noven | |
Сальбутамол | Астма | Noven | |
Сальбутамол + альбутерол | Астма | Sano | |
Селегилин | Болезнь Альцгеймера, депрессия | Somerset Laboratories | |
Синтетический прогестоген | Контрацепция, дефицит гормонов | Population Council | |
Скополамин | Рвота | Noven, Sano | |
Тестостерон | Гипогонадизм | Fabre | |
Тестостерон | Гипогонадизм, остеопороз | Ethical | |
Тестостерон | Дефицит гормонов | TheraTech | |
Тестостерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | TheraTech | |
Тиатолсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx | |
Тиацимсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx | |
Тулобутерол | Астма | Hokuriku | |
Фенопрофен | Боль, воспаление | Noven | |
Физостигмин | Болезнь Альцгеймера | Pharmetrix | |
Флубипрофен | Боль, воспаление | Noven | |
Эстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier | |
Эстрадиол и левоноргестрел | Дефицит гормонов | Gruenenthal | |
Эстрадиол и норэтистерон | Дефицит гормонов | Ethical, Novartis | |
Эстрадиол и прогестин | Дефицит гормонов | Cygnus, TheraTech | |
Эстрадиол с синтетическим прогестогеном | Дефицит гормонов | Sano | |
Эстроген | Дефицит гормонов | Elan | |
Эстроген и прогестин | Дефицит гормонов | Hercon | |
Эстроген и прогестоген | Дефицит гормонов | Fournier, Sano | |
Эстроген и прогестоген | Контрацепция | Cygnus, Pharmetrix | |
Этинилэстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus | |
Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат | Дефицит гормонов | Warner- Lambert |
В таблице 5 представлены зарегистрированные и разрешенные к применению ТТС в РК.
Таблица 5 – ТТС, зарегистрированные в РК (Реестр лекарственных средств, НЦЭЛС, 2012) [17]
№ | Торговое название | Международное непатентованное наименование (МНН) | Показания | Производитель | |
Матрифен | Фентанил | Болевой синдром у онкологических пациентов | Никомед Дания АпС | ||
Долфорин | Лабораториос Бета С.А. для Гедеон Рихтер ОАО, Венгрия | ||||
Депонит 10 | Нитроглицерин | Боль при стенокардии, инфаркте миокарда | Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн | ||
Евра | Норэлгестромин+Этинилэстрадиол | Контрацептивное средство | Янссен Фармацевтика Н. В. | ||
Олфен 140 мг | Диклофенак | Купирование боли различной этиологии | Тейка Фармасьютикал Ко., Лтд. для Мефа ЛЛС, Швейцария | ||
Диклофенак-ратиофарм 140 мг | Тейка Фармасьютикал Ко Лтд для Ратиофарм ГмбХ, Германия | ||||
Кетотоп | Кетопрофен | Pacificpharma Corporation (заявитель: Химфарм АО, Казахстан) | |||
Ньюпро | Ротиготин | Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии | Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн | ||
Заключение
Трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы, как альтернатива перорального и внутривенного назначения и особенно привлекательна для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет удобен для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.
Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам аналитиков фармацевтического рынка, мировые объемы продаж ТТС будут расти [13,14]. Это связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки [16].
В Республике Казахстан к 2005 году было зарегистрировано лишь две ТТС, а к 2012 году представлено уже 8 торговых наименований [17]. Учитывая тот факт, что на мировом фармацевтическом рынке с каждым годом становится все больше новых ТТС, это позволяет предполагать, что в ближайшие несколько лет в Казахстане сохранится положительная динамика регистрации всё большего числа новых ТТС и их более широкого применения среди населения.
Список литературы
- Л.А. Иванова. Технология лекарственных форм в двух томах. – Том 2. – М.: 1991.
- Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставкa лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм. журн. – 2001. – Т. 35. – С. 29–42.
- Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор) //ВЕСТНИК ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. – 2004. – C. 176 – 183
- Харкевич Д. А. Фармакология, 8-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
- Тохмахчи В.Н., Васильев А.Е., Краснюк И.И., Рудакова И.П., Сомов Д.В., Самылина И.А. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Трансдермальные терапевтические системы» //Фармация. – 2008. – № 3. – С. 3–6.
- Кривошеев C.A., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные лекарственные формы: пластыри: учебн. пособие /Под общ. ред. В.А. Быкова. – М.: МАКС Пресс, 2005. – 104 с.
- Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. Т. 2. – М.– СПб.: Бином-Невский, диалект, 1998. – С. 61–88.
- Байдуллаева Ш.А., Проблемы антибиотикорезистентности и мониторинг побочных действий антибактериальных препаратов в Казахстане. //РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК
- Данные РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК
- Kelly, M.S. Effect of internal reporting criteria on suspected adverse drug resctions submitted to MedWatch / M.S. Kelly, A.P. Smith, L. Tuteja, S. Tuteja // Am J Health-Syst Pharm. – 2006. – Vol. 63. – P. 949-952.
- Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств Депонит, Катапресс, Клофелин
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Матрифен
- Transdermal Delivery Market Predicted to Reach $31.5 Billion by 2015: PharmaLive Special Report
- The Top 40 Transdermal Drug Delivery Technology Companies Worldwide, http://www.researchandmarkets.com
- Реестр лекарственных средств РФ, 2012, http://grls.rosminzdrav.ru/
- Transdermal drug delivery, Mark R. Prausnitz, Robert Langer; Nat Biotechnol. 2008. – 26(11). –P. 1261–1268.
- Государственный реестр лекарственных средств РК, 2012, www.dari.kz