Трансдермальные лекарственные формы - аналитический обзор

Во многих клинических ситуациях доставка лекарственных веществ с помощью трансдермальной терапевтической системы оказывается удобным и безопасным методом фармакотерапии и зачастую представляет привлекательную альтернативу пероральным лекарственным формам.

Начиная с первых этапов развития фармации и вплоть до XX века, лекарственная фор­ма (ЛФ) не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего лекарственного вещества (ЛВ) и его дозой.

С развитием аналитических методов конт­роля препаратов и  определения действую­щих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания ЛВ, их концентрации, характера распределения в тканях и орга­нах от вида ЛФ и пути ее введения [1]. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие вещества, активные парентерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Значительные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ.

Среди различных систем доставки лекарственных веществ – пероральных (осмотические мининасосы), парентеральных (наночастицы и нанокапсулы), субкутальных (имплантанты), внутриполостных (внутриматочные инсерты и свечи), и т.д. – наибольшее распространение и коммерческий успех получили трансдермальные терапевтические системы (ТТС) [2], нанесение которых предполагается как на кожу, так и на слизистые оболочки [3]. Они предназначены для непрерывной подачи содержащихся в них ЛВ через неповрежденную кожу в системное кровообращение в течение длительного времени с заранее заданной скоростью [2-5]. ТТС принадлежат к новому поколению ЛФ, в которых используется технология контролируемого высвобождения ЛВ. Она основана на том, что ЛВ непрерывно подается в организм со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛВ, близкий к минимальному терапевтическому уровню. В отличие от этого уровень концентрации ЛВ при использовании традиционных лекарственных форм имеет пики, которые могут достигать токсического уровня, когда проявляются побочные эффекты [2]. Использование трансдермальных лекарственных форм в сравнении с пероральными позволяет снизить терапевтическую дозу лекарственных веществ, за счет отсутствия инактивации или снижения активности лекарства в результате «эффекта первого прохождения», желудочного, кишечного и печеночного метаболизма [6, 7] и минимизировать риск развития гастроинтестинальных побочных реакций. Это особенно важно при применении таких нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, кетопрофен и другие.

В последние десятилетия  Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уделяет все большее внимание актуальной проблеме – побочным действиям и осложнениям в результате приема лекарственных средств (ЛС). ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров по контролю безопасности лекарств в более чем 80 странах, участвующих в Международной программе по мониторингу лекарств, в том числе и в Казахстане.

Согласно мониторингу побочных действий ЛС в период с мая 2005 по сентябрь 2010г., за 5 лет было зарегистрировано 2469 карт-сообщений о побочных действиях ЛС, выявленных на территории Республики Казахстан. Из них, на лекарственные препараты отечественных производителей – 1123, зарубежного производства – 1346 карт-сообщений. При этом сообщений о серьезных побочных действиях с угрозой для жизни было 86, с летальным исходом – 22 [8]. Доказывает высокий темп роста возникновения побочных действий ЛС и то, что по данным  Национального Центра Экспертизы Лекарственных Средств Министерства Здравоохранения РК на 30 ноября 2012г. поступило уже 3 960 карт-сообщений о побочных действиях лекарственных средств [9].
Так, затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в разных странах от 5 до 17% от общих затрат на здравоохранение [10] и использование новых лекарственных форм, позволяющих снизить риск развития побочных действий является экономически целесообразным.

На сегодняшний день для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью. К примеру, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний с успехом используются пластыри нитроглицерина и клонидина: в первом случае трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 10–12 часов, во втором — на протяжении семи дней. Для сравнения оральное назначение клонидина требует 2–3-разового приема [11]. Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая длительную — трехдневную анальгезию [12].

ТТС становятся популярными во всем мире. Согласно данным последних лет и специальному отчету компании PharmaLive, что отражено на диаграмме и в таблице 1, с 2005г. наблюдается ежегодный двухзначный рост объема продаж ТТС на мировом рынке  и, исходя из прогнозов, к 2015 году объем рынка увеличится почти в 1,5 раза и достигнет 31,5 миллиарда долларов [13,14].

В таблице 2 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, причем более 80% из них представлены на рынке РФ с 2008 года [15].

Таблица 2 – ТТС, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2012)

Торговое наименование

Международное непатентованное наименование

(МНН)

Показания

Производитель

Вольтарен

Диклофенак

Купирование боли различной этиологии

Новартис Консьюмер Хелс СА

Ньюпро

Ротиготин

Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии

Шварц Фарма Лимитед

Никоретте

Никотин

Лечение никотиновой зависимости

ООО “Джонсон & Джонсон”

Никотинелл

Новартис Консьюмер Хелс С.А.

Никвитин

ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер

Фендивия

Фентанил

Болевой синдром у онкологических пациентов

Никомед Дания АпС

Долфорин

ОАО “Гедеон Рихтер”

Дюрогезик Матрикс

Джонсон & Джонсон ООО

Фентадол Матрикс

Сандоз д.д.

Транстек

Бупренорфин

Грюненталь ГмбХ

Эмла

Лидокаин+

Прилокаин

Поверхностная анестезия кожи при инъекциях, пункциях и катетеризации сосудов

АстраЗенека АБ

Версатис

Лидокаин

Болевой синдром при вертеброгенных поражениях

Грюненталь ГмбХ

Климара

Эстрадиол

Заместительная гормональная терапия при расстройствах, вызванных менопаузой

Шеринг АГ

Евра

Норэлгестромин+Этинилэстрадиол

Контрацептивное средство

Янссен-Силаг Интернейшнл Н.В.

Депонит 10

Нитроглицерин

Боль при стенокардии, инфаркте миокарда

Шварц Фарма АГ

Экселон

Ривастигмин

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера)

Новартис Фарма АГ

В таблице 3 представлены ТТС, зарегистрированные в других странах, за исключением тех, которые уже перечислены в таблице 2.

Таблица 3 – Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах мира [16]

Торговое наименование

Международное непатентованное наименование

(МНН)

Показания

Производитель

Эстрадерм

Эстрадиол

Заместительная гормональная терапия при расстройствах, вызванных менопаузой

Novartis

Менорест, Вивель

Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk

Фемпатч

Parke-Davis

Алора

Procter & Gamble

Климара Про

Эстрадиол/

левоноргестрел

Bayer Healthcare

Pharmaceuticals

(Wayne, NJ)

Компбипатч

Эстрадиол/

норэтидрон

Novartis (East

Hannover, NJ)

Катапресс ТТС

Клонидин

Гипертонические кризы,

артериальная гипертензия

Boehringer Ingelheim

Простеп

Никотин

Лечение никотиновой зависимости

Elan

Никотрол

Warner-Lambert

Минитран

Нитроглицерин

Боль при стенокардии, инфаркте миокарда

Berlex Labs

Трансдерм Нитро

Novartis

Нитродур

Schering-Plough

Нитродиск

Searle

Трансдерм Скоп

Скополамин

Противорвотное и успокаивающее средство – при морской и воздушной болезни

Novartis

Сонопреп

Лидокаин

Поверхностная анестезия кожи при инъекциях, пункциях и катетеризации сосудов.

Болевой синдром при вертеброгенных поражениях

Echo Therapeutics

(Franklin, MA)

Синера

Лидокаин/

тетракаин

Endo

Pharmaceuticals

(Chadds Ford, PA)

Окситрол

Оксибутин

Гиперактивность мочевого пузыря

Watson Pharma

(Corona, CA)

Даятрана

Метилфенидат

Расстройство внимания

Shire (Wayne, PA)

Эмсам

Селегилин

Депрессивные расстройства

Bristol-Myers Squibb

Тестодерм

Тестостерон

Дефицит тестостерона

Novartis

Андродерм

SmithKline Beecham

В таблице 4 – обзор ТТС, находящиеся на разных стадиях разработки.

Таблица 4 – ТТС, находящиеся на различных стадиях разработки [16]

Препарат/активное вещество

Показания

Компании разработчики

а-Интерферон

Рак, вирусная инфекция

Helix BioPharma

GP2128

Сердечная недостаточность

Gensia

KB R6806

Рвота

Organon

N0923

Болезнь Паркинсона

Discovery Therapeutics

Альпростадил

Сексуальные расстройства

MacroChem

Бупренорфин

Боль

Gruenenthal

Буспирон

Тревога, депрессия, расстройство внимания

Sano

Ветепорфин

Рак, псориаз, артрит, ретинопатия

British Columbia University

Диклофенак

Боль, воспаление

Noven

Ибупрофен

Остеоартриты

MacroChem

Изорбит динитрат

Стенокардия

Rotta

Инсулин

Диабет

Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA

Кетопрофен

Боль, воспаление

Noven

Кеторолак

Боль

Pharmetrix

Клонидин

Гипертония

Maruho

Ксаномелин

Болезнь Альцгеймера

Eli Lilly

Лидокаин

Боль, мигрень

American Pharmed, TheraTech

Метилфенидат

Расстройство внимания

Noven

Миконазол

Микозы

Noven

Никотин

Никотиновая зависимость

Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn

Никотин и мекамиламин

Никотиновая зависимость

Sano

Нитрат

Стенокардия

Pharmetrix

Нитроглицерин

Стенокардия

Hercon, Noven

Норэтистерон ацетат

Дефицит гормонов

Ethical

Норэтистерон и эстрадиол

Дефицит гормонов

Rotta

Оксибутин

Недержание мочи

Alza

Перголид

Болезнь Паркинсона

Athena Neurosciences

Пироксикам

Боль, воспаление

Noven

Празозин

Доброкачественная гипертрофия предстательной железы

Cygnus

Прогестоген

Дефицит гормонов

Noven

Сальбутамол

Астма

Noven

Сальбутамол + альбутерол

Астма

Sano

Селегилин

Болезнь Альцгеймера, депрессия

Somerset Laboratories

Синтетический прогестоген

Контрацепция, дефицит гормонов

Population Council

Скополамин

Рвота

Noven, Sano

Тестостерон

Гипогонадизм

Fabre

Тестостерон

Гипогонадизм, остеопороз

Ethical

Тестостерон

Дефицит гормонов

TheraTech

Тестостерон и эстрадиол

Дефицит гормонов

TheraTech

Тиатолсерин

Болезнь Альцгеймера

Axonyx

Тиацимсерин

Болезнь Альцгеймера

Axonyx

Тулобутерол

Астма

Hokuriku

Фенопрофен

Боль, воспаление

Noven

Физостигмин

Болезнь Альцгеймера

Pharmetrix

Флубипрофен

Боль, воспаление

Noven

Эстрадиол

Дефицит гормонов

Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier

Эстрадиол и левоноргестрел

Дефицит гормонов

Gruenenthal

Эстрадиол и норэтистерон

Дефицит гормонов

Ethical, Novartis

Эстрадиол и прогестин

Дефицит гормонов

Cygnus, TheraTech

Эстрадиол с синтетическим прогестогеном

Дефицит гормонов

Sano

Эстроген

Дефицит гормонов

Elan

Эстроген и прогестин

Дефицит гормонов

Hercon

Эстроген и прогестоген

Дефицит гормонов

Fournier, Sano

Эстроген и прогестоген

Контрацепция

Cygnus, Pharmetrix

Этинилэстрадиол

Дефицит гормонов

Cygnus

Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат

Дефицит гормонов

Warner- Lambert

 

В таблице 5 представлены зарегистрированные и разрешенные к применению ТТС в РК.

Таблица 5 – ТТС, зарегистрированные в РК  (Реестр лекарственных средств, НЦЭЛС, 2012) [17]

Торговое название

Международное непатентованное наименование

(МНН)

Показания

Производитель

Матрифен

Фентанил

Болевой синдром у онкологических пациентов

Никомед Дания АпС

Долфорин

Лабораториос Бета С.А. для Гедеон Рихтер ОАО, Венгрия

Депонит 10

Нитроглицерин

Боль при стенокардии, инфаркте миокарда

Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн

Евра

Норэлгестромин+Этинилэстрадиол

Контрацептивное средство

Янссен Фармацевтика Н. В.

Олфен 140 мг

Диклофенак

Купирование боли различной этиологии

Тейка Фармасьютикал Ко., Лтд. для Мефа ЛЛС, Швейцария

Диклофенак-ратиофарм 140 мг

Тейка Фармасьютикал Ко Лтд для Ратиофарм ГмбХ, Германия

Кетотоп

Кетопрофен

Pacificpharma Corporation (заявитель: Химфарм АО, Казахстан)

Ньюпро

Ротиготин

Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии

Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн

 

Заключение

Трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы, как альтернатива перорального и внутривенного назначения и особенно привлекательна для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет удобен для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам аналитиков фармацевтического рынка, мировые объемы продаж ТТС будут расти [13,14]. Это связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки [16].

В Республике Казахстан к 2005 году было зарегистрировано лишь две ТТС, а к 2012 году представлено уже 8 торговых наименований [17]. Учитывая тот факт, что на мировом фармацевтическом рынке с каждым годом становится все больше новых ТТС, это позволяет предполагать, что в ближайшие несколько лет в Казахстане сохранится положительная динамика регистрации всё большего числа новых ТТС и их более широкого применения среди населения.

Список литературы

  1. Л.А. Иванова. Технология лекарственных форм в двух томах. –  Том 2. – М.: 1991.
  2. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставкa лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм. журн. – 2001.  – Т. 35.  – С. 29–42.
  3. Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор) //ВЕСТНИК ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация.  – 2004. –  C. 176 – 183
  4. Харкевич Д. А. Фармакология, 8-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
  5. Тохмахчи В.Н., Васильев А.Е., Краснюк И.И., Рудакова И.П., Сомов Д.В., Самылина И.А. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Трансдермальные терапевтические системы» //Фармация.  – 2008.  – № 3.  – С. 3–6.
  6. Кривошеев C.A., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные   лекарственные формы: пластыри: учебн. пособие /Под общ. ред. В.А. Быкова. – М.: МАКС Пресс, 2005. –  104 с.
  7. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. Т. 2. – М.– СПб.: Бином-Невский, диалект, 1998. –  С. 61–88.
  8. Байдуллаева Ш.А., Проблемы антибиотикорезистентности и мониторинг побочных действий антибактериальных препаратов в Казахстане. //РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК
  9. Данные РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК
  10. Kelly, M.S. Effect of internal reporting criteria on suspected adverse drug resctions submitted to MedWatch / M.S. Kelly, A.P. Smith, L. Tuteja, S. Tuteja // Am J Health-Syst Pharm. – 2006. – Vol. 63. – P. 949-952.
  11. Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств Депонит, Катапресс, Клофелин
  12. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Матрифен
  13. Transdermal Delivery Market Predicted to Reach $31.5 Billion by 2015: PharmaLive Special Report
  14. The Top 40 Transdermal Drug Delivery Technology Companies Worldwide, http://www.researchandmarkets.com
  15. Реестр лекарственных средств РФ, 2012, http://grls.rosminzdrav.ru/
  16. Transdermal drug delivery, Mark R. Prausnitz, Robert Langer; Nat Biotechnol. 2008. – 26(11). –P. 1261–1268.
  17. Государственный реестр лекарственных средств РК, 2012, www.dari.kz

 

Вопрос врачу