Конструирование и биофармацевтические исследования трансдермального пластыря гиполипидемического действия с дипромонием

В последние годы наибольшее распространение и коммерческий успех среди различных систем доставки лекарственных веществ получили — трансдермальные терапевтические проводящие системы. Это пластыреобразные лекарственные формы, предназначенные для непрерывной контролируемой подачи содержащихся в них лекарственных веществ через неповрежденную кожу в системное кровообращение в течение длительного (ограниченного только медицинскими показаниями) времени с заранее заданной скоростью и по заданной кинетической программе [1,2]. По сравнению с традиционными лекарственными формами трансдермальные терапевтические системы обладают следующими преимуществами:

  • быстрое наступление системного действия по сравнению с пероральным введением;
  • возможность защиты лекарственного вещества от разрушения в желудочно-кишечном тракте;
  • отсутствие раздражающего действия на ЖКТ;
  • возможность продлить срок действия лекарственных веществ, имеющих малое время полураспада;
  • позволяют уменьшить колебания концентрации лекарственных веществ, снижая тем самым риск развития побочных эффектов;
  • безболезненное введение, которое может быть прервано в любой момент;
  • снижение риска передозировок;
  • облегчение лечения детей и больных в бессознательном состоянии;
  • безопасность лечения, так как вся доза находится вне организма.

Вместе с тем, существуют и ограничения в применении ТТС:

  • возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.
  • необходимо больше времени для начала действия лекарственного препарата по сравнению с инъекционными формами.
  • только небольшой процент лекарственных веществ может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарственного вещества должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.
  • трансдермальная система доставки лекарственных препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.

Терапевтический трансдермальный пластырь предполагает наличие вполне определенных компонентов:

  • основной мембраны, предотвращающей высвобождение лекарственного вещества во внешнюю среду и попадание влаги извне;
  • лекарственного резервуара для растворения, хранения и высвобождения лекарственного препарата;
  • мембраны, обеспечивающей оптимальную скорость высвобождения лекарства;
  • клея, склеивающего при надавливании и используемого для создания адекватного контакта системы с кожей;
  • защитной пленки для хранения системы.

Несмотря на достаточно большую популярность ТТС во всем мире (всего зарегистрировано несколько десятков ТТС с различными лекарственными веществами), в России их ассортимент более чем скромен. Отечественные ТТС представлены на фармацевтическом рынке России такими фирмами как «Биотехнология», «Алтай федеральный центр НПЦ», НПЦ «Лекбиотех» и то всего с одним наименованием каждая. Зарубежные ТТС, в свою очередь, представлены такими фирмами как «Schwarz Pharma», «Janssen Pharmaceutica N.V.», «Schering», «Rhone-Poulenc Rorer», «SmithKline Beecham Consumer Healthcare», «Ciba-Geigy», «Searle», «Schering-Plough», «Rugby», «Novartis Pharma Services», «Grunenthal» и др. с достаточно широким ассортиментом трансдермальных пластырей, приносящих им огромный коммерческий успех. Поэтому на сегодняшний день актуален вопрос по разработкам и производству новых отечественных трансдермальных терапевтических систем.

В ТТС практически всегда применяют хорошо зарекомендовавшие себя дженерики. Однако трансдермальная подача может менять фармакологическое действие ЛВ, смягчая его, а иногда изменяя основной эффект.

Одной из наиболее важных проблем медицины остается лечение больных страдающих гиперхолистеринемией. Среди лекарственных средств, которые используются для лечения этого заболевания, известен «Дипромоний» (диизопропиламмония дихлорацетат). Этот лекарственный препарат применяется при сосудистых заболеваниях конечностей с микроциркуляторными нарушениями — облитерирующем эндартериите и атеросклерозе в стадиях компенсации и субкомпенсации, атеросклерозе венечных сосудов I-II-III стадий с нарушением ритма и расстройством кровообращения, атеросклерозе сосудов головного мозга с нарушением мозгового кровообращения. При применении дипромония внутрь возможны тошнота и рвота. Поэтому мы считаем целесообразным предложить трансдермальную лекарственную форму для лечения и профилактики гиперхолестеринемии. В качестве модели мы выбрали синтезированное нами вещество — диизопропиламмония дихлорацетат, являющееся аналогом пангамовой кислоты (Витамин В15) [3].

Целью настоящих исследований явились предварительные фармакологические исследования, посвященные подтверждению специфической активности и выявлению оптимальных дозировок для создания ТТС.

Учитывая, что диизопропиламмония дихлорацетат хорошо растворим в воде мы в своих опытах использовали растворы для перорального введения. Растворы вводили лабораторным животным в желудок путем принудительного зондирования. В опытах использовали белых крыс-самцов массой 260-300г линии Вистар, наркотизированных хлоралгидратом (350мгкг). Животные были разделены на 3 группы по 6 крыс в группе.

Исходя из данных острой токсичности и применения официального лекарственного препарата дипромония в медицинской практике, доза для экспериментального исследования диизопропиламмония дихлорацетата составила 8,4 мг/кг массы тела животного.

Модель гиперхолестеринемии создавали путем введения твина-80 в дозе 250 мг100г массы животного на 7 день после ежедневного введения исследуемых веществ и спустя 12 производили забор крови. Определение триглицеридов проводили в сыворотке крови набором Био-ЛА-Тест. Принцип метода: триглицеролы омыляются гидроксидом калия в глицерине, при окислении которого возникает формальдегид. Формальдегид определяют по реакции с метилацетоном и аммониевыми ионами как желтый 3,5-диацетил-1,4-дигидропутидин.

В ходе эксперимента установили, что у животных с моделированной гиперхолестеринемией содержание триглицеридов составило (С ммоль/л) 1,6697+-0,0194, у крыс с моделью гиперлипидемии, которым вводили диизопропиламмония дихлорацетат 1,1096=-0,0031ммоль/л. У интактных животных содержание триглицеридов составило 1,0799=-0,0077 ммоль/л.

Таким образом, в условиях твиновой модели гиперхолестеринемии применение диизопропиламмо-ния дихлорацетата продемонстрировало наличие высокой эффективности даже при семидневном применении.

На основании проведенного эксперимента можно заключить, что синтезированная нами модель обладает требуемой специфической активностью для трансдермального пластыря гиполипидемического действия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Бухникашвили, К.О. Трансдермальные лекарственные формы (обзор) / К.О. Бухникашвили, Т.Д. Даргаева, Д.Т. Берашвили // Хим. — фармац. журнал. — 1992. — Т 26, № 9 — 10. — С. 46 — 51.
  2. Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар // Хим. — фармац. журнал. — 2001. — Т 35,№ 11. — С. 29 — 42.
  3. Кругликова-Львова Р.П., Авакумов В.М. // Новые лекарственные препараты. 1982. №6. С. 9-16.
Вопрос врачу